Предполагаемое «улучшение» в клинических испытаниях у пациентов, получающих плацебо, может представлять собой на самом деле лишь субъективное ощущение пациентов, будто их состояние улучшилось: кокрановские обзоры показали, что плацебо-вмешательства, как правило, не оказывают значимого клинического эффекта и что истинный эффект плацебо трудно отличить от предвзятого сообщения о нём. Получая плацебо, пациенты в клинических испытаниях склонны субъективно отмечать наличие у них клинического улучшения и сообщать исследователям о нём, надеясь, что они получают активное лечение, а не «пустышку»; если же пациент находится в группе, не получающей даже плацебо, то скрыть факт, что лечение отсутствует, невозможно, и пациенты, разочарованные этим фактом, нередко сообщают о меньшем улучшении, чем они испытывают на самом деле.
В современных исследованиях выявлено, что за эффект плацебо часто принимают естественные процессы выздоровления и погрешности в обработке результатов экспериментов.
Ещё одним недостатком плацебо является ненадёжность и непредсказуемость эффектов. Кроме того, распространённое утверждение о том, что плацебо не вызывает побочных действий, ошибочно: негативные ожидания пациента могут и в действительности ухудшать самочувствие, несмотря на отсутствие реальных негативных воздействий; могут возникать побочные эффекты, соответствующие таковым у лекарственного средства, с которым пациент ошибочно отождествляет плацебо. Известны случаи, когда индифферентное вещество, использовавшееся как плацебо, вызывало явления токсикоза.
К тому же, если медицинский работник выдаёт чистое плацебо за эффективное лечебное средство, особенно если при данном заболевании существует лечение с доказанной эффективностью, он грубо нарушает принципы медицинской этики. Применение плацебо связано с обманом пациента, так как его заставляют думать, будто он получает активное лечение. Злоупотребление назначением плацебо может подорвать доверие пациента к врачу.
